Number of the records: 1
Carvone is an atypical negative allosteric modulator of aryl hydrocarbon receptor
Title statement Carvone is an atypical negative allosteric modulator of aryl hydrocarbon receptor [rukopis] / Karolína Ondrová Additional Variant Titles Interakce nutraceutik s regulačními drahami metabolismu xenobiotik Personal name Poulíková, Karolína (dissertant) Translated title Nutraceutic interactions with xenobiotic metabolic pathways Issue data 2023 Phys.des. 134 s. (239 000 znaků) : il., grafy, schémata, tab. Note Ved. práce Zdeněk Dvořák Ved. práce Zdeněk Dvořák Another responsib. Dvořák, Zdeněk (thesis advisor) Dvořák, Zdeněk (školitel) Another responsib. Univerzita Palackého. Katedra buněčné biologie a genetiky (degree grantor) Keywords Aryl uhlovodíkový receptor * antagonismus * monoterpen * karvon * alosterické vazebné místo * Aryl hydrocarbon receptor * antagonism * monoterpenoid * carvone * allosteric binding site Form, Genre disertace dissertations UDC (043.3) Country Česko Language angličtina Document kind PUBLIKAČNÍ ČINNOST Title Ph.D. Degree program Doktorský Degree program Biologie Degreee discipline Molekulární a buněčná biologie book
Kvalifikační práce Downloaded Size datum zpřístupnění 00225258-142411722.pdf 31 9 MB 01.06.2023 Posudek Typ posudku 00225258-opon-500267306.pdf Posudek oponenta 00225258-ved-384791233.jpg Posudek vedoucího 00225258-opon-557745001.pdf Posudek oponenta Průběh obhajoby datum zadání datum odevzdání datum obhajoby přidělená hodnocení typ hodnocení 00225258-prubeh-586972681.pdf 26.09.2013 01.06.2023 21.09.2023 S Hodnocení známkou
Lidský aryl uhlovodíkový receptor (AhR) je ligandem aktivovaný transkripční faktor, který hraje důležitou roli v lidské fyziologii a patofyziologii. Mnoho známých antagonistů se váže na ortosterická místa receptorů, zatímco alosterická inhibice AhR nebyla dosud popsána a dříve byla považovaná za nedosažitelnou. Monocyklické monoterpenoidy karvony pocházející ze stravy byly v této práci poprvé identifikovány jako nekompetitivní antagonisté AhR a byly charakterizovány strukturální a funkční důsledky jejich vazby na AhR. Bylo zjištěno, že karvony se alostericky váží v oblasti bHLH/PAS-A domén AhR a zároveň nevytěsňují radioaktivně značené ligandy z vazby na AhR. Karvony neovlivňují translokaci ligandem aktivovaného AhR do jádra, ale inhibují heterodimerizaci AhR s jeho kanonickým partnerem ARNT a následnou vazbu AhR do promotoru CYP1A1. Karvony vyvolaný AhR antagonismus byl demonstrován také in vivo na myších. Selektivní cílení AhR za pomoci karvonů bez ohledu na typ přítomného ligandu by mohlo poskytnout příležitost pro léčbu chorobných procesů, do jejichž regulace je AhR zapojen.Human aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-activated transcription factor that is a key regulator of human physiology and pathophysiology. Existing AhR antagonists bind to the orthosteric sites. However, allosteric inhibition has not yet been discovered, and was previously thought to be untenable. Dietary monocyclic monoterpenoid carvones were identified as the first non-competitive antagonists of AhR, and we characterized the structural and functional consequences of their binding to AhR. Carvones were found to bind allosterically in the bHLH/PAS-A region of AhR domains and did not displace radiolabeled ligands from binding to AhR. Carvones do not influence the translocation of ligand-activated AhR into the nucleus, but inhibit the heterodimerization of AhR with its canonical partner aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) and the subsequent binding of AhR to the CYP1A1 promoter. As a proof of concept, we demonstrated physiologically relevant Ahr antagonism by carvones in vivo in mice. The selective targeting of AhR by carvones, regardless of the type of bound ligand, provides opportunities for treating AhR-modified diseases.
Number of the records: 1