Number of the records: 1
Zánět a mechanizmy jeho rezistence na kortikoidy
Title statement Zánět a mechanizmy jeho rezistence na kortikoidy [rukopis] / Jan Potěšil Additional Variant Titles Zánět a mechanizmy jeho rezistence na kortikoidy Personal name Potěšil, Jan (dissertant) Translated title Inflammation and corticosteroid resistance Issue data 2013 Phys.des. 56 + 35 s., 7 s., 4 s., 15 s. Note Ved. práce František Kopřiva Oponent Jiřina Chládková Oponent Vojtěch Thon Another responsib. Kopřiva, František (školitel) Chládková, Jiřina (opponent) Thon, Vojtěch (opponent) Another responsib. Univerzita Palackého. Ústav patologie (degree grantor) Keywords zánět * lymfocyt * glukokortikoidní rezistence * protein vícečetné lékové rezistence 1 * P-glykoprotein 1 * lékové interakce * inflammation * lymphocyte * glucocorticoid resistance * multidrug resistance protein 1 * P-glycoprotein 1 * drug-drug interaction Form, Genre disertace dissertations UDC (043.3) Country Česko Language čeština Document kind PUBLIKAČNÍ ČINNOST Title Ph.D. Degree program Doktorský Degree program Pediatrie Degreee discipline Pediatrie book
Kvalifikační práce Downloaded Size datum zpřístupnění 00186996-316405856.doc 9 479.7 KB 15.10.2013 Posudek Typ posudku 00186996-opon-681921058.pdf Posudek oponenta Průběh obhajoby datum zadání datum odevzdání datum obhajoby přidělená hodnocení typ hodnocení 00186996-prubeh-175804609.doc 24.08.2008 15.10.2013 28.11.2013 S 2
Protein vícečetné lékové rezistence 1 (multidrug resistance protein 1, MDR1), také označovaný jako ATP-binding cassette (ABC) sub-family B member 1 (ABCB1) nebo P-glykoprotein 1 (P-glycoprotein 1, P-GP1), je transmembránový primární aktivní transportér, který transportuje mnohé endogenní látky z intracelulárního do extracelulárního prostoru, nebo mezi buněčnými kompartmenty. Tím se podílí např. na regulaci endokrinního a imunitního systému ? působí jako imunoregulátor. S použitím průtokové cytometrie s nepřímou imunofluorescencí jsme prokázali vliv věku na fyziologickou expresi MDR1 u lymfocytů periferní krve (n = 41, věk od 2 měsíců do 22,5 let; Spearmanův korelační koeficient R = - 0,40014, p = 0,0095). Zvýšená exprese MDR1 byla u dětí do 1 roku věku a ve věku 4-6 let ? příčinu neznáme. Zvýšená lymfocytární exprese MDR1 se může podílet na snížení lymfocytární koncentrace MDR1 transportovatelných antivirotik a imunomodulačních léčiv a přispívat tak k ovlivnění (omezení) jejich farmakodynamického terapeutického užití. Např., zvýšená exprese MDR1 u lymfocytů periferní krve je pokládána za jednu z možných příčin glukokortikoidní rezistence na buněčné úrovni. Tak se MDR1 protein podílí i na fenoménu lékové rezistence, stejně jako na MDR1 mediovaných lékových interakcích. MDR1 transportovatelné jsou četné exogenní látky, včetně léčiv užívaných jako blokátory H1 receptorů pro histamin, tzv. antihistaminika (druhé generace). Mezi antihistaminika druhé generace (piperazinová antihistaminika) patří cetirizin dihydrochlorid (cetirizin) a levocetirizin dihydrochlorid (levocetirizin). Shen et al. (2007) prokázal (in vitro, buněčná linie Caco-2 původem z lidského kolorektálního karcinomu užívaná jako model epiteliálních buněk střeva), že expresi MDR1 může zvýšit levotočivý enantiomer cetirizinu ? R-enantiomer levocetirizin, zatímco S-enantiomer dextrocetirizin inhibuje expresi MDR1 (v závislosti na koncentraci). Ze stejného důvodu jsme posoudili závislost exprese MDR1 u lymfocytů periferní krve na systémové terapii cetirizinem a levocetirizinem, která trvala alespoň 6 týdnů, u jedinců do 19 let věku (in vivo). K průkazu exprese MDR1 jsme opětovně použili průtokovou cytometrii s nepřímou imunofluorescencí. U jedinců léčených cetirizinem (n = 20, ve věku od 2,85 do 18,93 let, medián věku 7,67 let) a u subjektů léčených levocetirizenem (n = 13, ve věku od 1,67 do 17,66 let, medián věku 12,01 let), s lehkou perzistující alergickou rýmou a nově diagnostikovaným průduškovým astmatem, lehkým perzistujícím, alergickým, jsme prokázali vyšší expresi MDR1 proteinu (p $<$ 5,23.10-8 a p $<$ 9,76.10-5) než u jedinců s nově diagnostikovaným průduškovým astmatem, lehkým perzistujícím, alergickým (n = 21, ve věku 1,85 do 16,38 let, medián věku 8,1 let). Můžeme tak pouze předpokládat, že dlouhodobá systémová terapie cetirizinem nebo levocetirizinem může negativně ovlivnit souběžnou terapii s MDR1 transportovatelnými antivirotiky a imunomodulačními léčivy ? glukokortikoidy. Zvýšená exprese může vést ke snížení koncentrace MDR1 transportovatelných léčiv v lymfocytech, v cílových buňkách pro některá antivirotika a imunomodulační léčiva, a může tak přispívat k omezení jejich farmakodynamického terapeutického užití, nebo k lékové rezistenci. Je proto důležité a nezbytné posoudit vliv cetirizinu a levocetirizinu na lymfocytární expresi MDR1, stejně jako na transportní aktivitu a intracelulární (lymfocytární) koncentraci vybraných MDR1 transportovatelných léčiv.Multidrug resistance protein 1 (MDR1), also known as ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) or P-glycoprotein 1 (P-GP1), is a membrane-associated efflux transporter and it transports certain endogenous compounds from the intracellular to the extracellular space, or between cell compartments. Thus MDR1 participates, for example, in the regulation of endocrine and immune system - it acts as immunomodulator. We showed the impact of age on the physiological expression of MDR1 in peripheral blood lymphocytes (PBLs) using the flow cytometry analysis with indirect immunofluorescence staining technique (n = 41, aged from 2 months to 22.5 years of age; Spearman R = - 0.40014, p = 0.0095). The increased PBLs MDR1 expression was found in children up to 1 year of age and from 4 to 6 years of calendar age. In addition, this increased expression may reduce the concentration of MDR1 transported antiviral and immunomodulatory drugs in lymphocytes and thus lead to the attenuated efficacy of these drugs in younger children. For example, increased MDR1 expression in PBLs can lead to MDR1-mediated drug resistance to MDR1 transported immunomodulatory drugs ? glucocorticoids. Thus MDR1 participates in the drug resistance phenomenon and in drug-drug interactions. Additionally, MDR1 transports certain exogenous compounds including second-generation histamine H1-receptor antagonists (i.e. antihistamines). Cetirizine dihydrochloride (cetirizine) and levocetirizine dihydrochloride (levocetirizine) are piperazine second-generation antihistamines. Cetirizine is a zwitterion and as a racemate consists in equal amounts of levocetirizine [(R) enantiomer, the eutomer] and dextrocetirizine [(S) enantiomer, the distomer]. Shen et al. (2007) used a human Caco-2 cell line model to demonstrate an increase in MDR1 mRNA and MDR1 expression in cells pretreated with levocetirizine and a decrease in MDR1 mRNA and MDR1 expression in cells pretreated with dextrocetirizine (in a concentration dependent manner). To address this, we focused on the in vivo impact of an 6-week and prolonged systemic administration of cetirizine and levocetirizine on the PBLs MDR1 expression in subjects under 19 years of age. The PBLs MDR1 expression was determined by using the flow cytometry analysis with indirect immunofluorescence staining technique. Subjects treated with cetirizine (n = 20, aged from 2.85 to 18.93 years, median age 7.67 years) and levocetirizine (n = 13, aged from 1.67 to 17.66 years, median age 12.01 years) suffered from mild persistent allergic rhinitis and having newly diagnosed mild persistent allergic asthma showed increased PBLs MDR1 expression in comparison to subjects who had not used antihistamines in the last 6 weeks and had newly diagnosed mild persistent allergic asthma (n = 21; 1.85 to 16.38 years, median age 8.1 years; p $<$ 5.23*10-8 and p $<$ 9.76*10-5). Thus we can only assume that long-term therapy with cetirizine or levocetirizine may affect concomitant therapy with MDR1 transported antiviral and immunomodulatory drugs, glucocorticoid included. Reduced concentration of MDR1 transported immunomodulatory drugs in lymphocytes, the target cells for these drugs, might lead to attenuated efficacy or to drug resistance. It is therefore appropriate to assess the impact of cetirizine and levocetirizine on PBLs MDR1 expression, PBLs MDR1 transport activity, as well as on the lymphocyte concentration and the efficacy of selected drugs.
Number of the records: 1