Počet záznamů: 1
Role of the post-translational modifications in the function of pregnane X receptor
Údaje o názvu Role of the post-translational modifications in the function of pregnane X receptor [rukopis] / Aneta Vávrová Další variantní názvy Úloha post-translačních modifikací ve funkci pregnanového X receptoru Osobní jméno Dořičáková, Aneta (autor diplomové práce nebo disertace) Překl.náz Role of the post-translational modifications in the function of pregnane X receptor Vyd.údaje 2013 Fyz.popis 77 Poznámka Ved. práce Zdeněk Dvořák Dal.odpovědnost Dvořák, Zdeněk (vedoucí diplomové práce nebo disertace) Dal.odpovědnost Univerzita Palackého. Katedra biochemie (udelovatel akademické hodnosti) Klíč.slova Metabolismus léčiv * nukleární receptory * pregnanový X receptor * cytochrome P450 * fosforylace * Drug metabolism * nuclear receptors * pregnane X receptor * cytochrome P450 * phosphorylation Forma, žánr disertace dissertations MDT (043.3) Země vyd. Česko Jazyk dok. angličtina Druh dok. PUBLIKAČNÍ ČINNOST Titul Ph.D. Studijní program Doktorský Studijní program Biochemie Studijní obor Biochemie kniha
Kvalifikační práce Staženo Velikost datum zpřístupnění 00177276-971153401.pdf 95 9.6 MB 30.04.2013 Posudek Typ posudku 00177276-ved-160054599.pdf Posudek vedoucího 00177276-opon-521208718.pdf Posudek oponenta Signatura Čár.kód Lokace Dislokace Info DIS/121 (PřF-KBO) 3134511820 PřF-Holice PřF, Knihovna Holice - sklad pouze prezenčně
Pregnanový X receptor působí jako tzv. ?senzor? širokého spektra endogenních metabolitů a exogenních chemických látek a na základě interakce s těmito látkami reguluje genovou expresi enzymů metabolizující léčiva. Kromě genů pro enzymy I. a II. fáze biotransformace a transportérů léčiv řídí PXR také transkripci důležitých genů podílejících se na metabolismu endogenních látek a na rozvoji specifických forem karcinomu. Kromě toho, aktivace tohoto nukleárního receptoru může být příčinou farmakokinetických lékových interakcí a nežádoucích vedlejších účinků. V předcházejících studiích byly veškeré vlivy PXR připisovány jeho aktivaci přímou vazbou ligandu. Kromě aktivace xenobiotiky mohou tuto transaktivační kaskádu spustit i další mechanismy nezávislé na přítomnosti ligandu. Bylo prokázáno, že transkripční aktivita PXR je modulována pomocí post-translačních modifikací tohoto receptoru. Tato práce je zaměřena na fosforylaci PXR, zejména na studium specifických aminokyselin, které mohou být modifikovány. Teoretická část této práce se zabývá xenobiotickou a endobiotickou funkcí, cílovými geny a možnými post-translačními modifikacemi tohoto receptoru. V rámci praktické části byly zavedeny a optimalizovány dvě metody umožňující studovat vzájemné interakce mezi proteiny a vazbu proteinu do specifického místa v DNA. Pomocí bioinformatické analýzy potencionálních fosforylačních míst byly navrženy mutace PXR, konkrétně v místech T248, Y249 a T422. Byly studovány změny v transkripční aktivitě, vazba do DNA a interakce s retinoidním x receptorem alfa (RXR), který vytváří s PXR heterodimer. Nové poznatky uvedené v této práci mohou přispět k objasnění souvislostí mezi regulací exprese genů metabolizujících léčiva prostřednictvím PXR a dalších buněčných signálních drah.The pregnane X receptor (PXR) is a broad spectrum entero-hepatic xenobiotic ?sensor? and master-regulator of drug inducible gene expression. In addition, PXR controls the expression of numerous genes involved in the metabolism of endobiotics and plays an important role in the development of specific forms of cancer. Importantly, the xenosensor PXR is often responsible for clinically important drug-drug interactions as well as for undesirable side effects underlying important physiological functions of this nuclear receptor. All PXR functions have been attributed to ligand activation. However, the activity of PXR is also modulated in a ligand-independent manner implying cross-talk between other cell signaling pathways and PXR. The transcriptional activity of PXR is modulated through post-translational modification of this receptor. This thesis is focused on PXR phosphorylation, and in particular on the study of specific target residues. The theoretical background concentrates on xenobiotic and endobiotic functions of this nuclear receptor, its target genes and its post-translational modifications. In the methodological section, methods of studying protein-protein interaction and binding to DNA were developed and optimized. Then, the putative phosphorylation sites T248, Y249 and T422 were determined by in silico consensus kinase site prediction analysis. The roles of these residues in the function of PXR were examined with a particular focus on PXR transcriptional activity, promoter- binding activity, and interaction with the common heterodimerization partner retinoid X receptor alpha (RXR?). Our finding would shows an important mechanistic link between the xenobiotic metabolism gene expression controlled by PXR and cellular signaling pathways.
Počet záznamů: 1