Počet záznamů: 1
ABC transportéry a léková rezistence
Údaje o názvu ABC transportéry a léková rezistence [rukopis] / Andrea Kocurová Další variantní názvy ABC transportéry a léková rezistence Osobní jméno Kocurová, Andrea (autor diplomové práce nebo disertace) Překl.náz ABC transporters and drug resistance Vyd.údaje 2011 Fyz.popis 100 Poznámka Ved. práce Petr Mlejnek Dal.odpovědnost Modrianský, Martin, 1966- (oponent) Mlejnek, Petr (vedoucí diplomové práce nebo disertace) Dal.odpovědnost Univerzita Palackého. Katedra biochemie (udelovatel akademické hodnosti) Klíč.slova Chronická myeloidní leukemie * mnohočetná léková rezistence * P-glykoprotein * daunorubicin * imatinib * Chronic myelogenous leukemia * multidrug resistance * P-glycoprotein * daunorubicin * imatinib Forma, žánr diplomové práce master's theses MDT (043)378.2 Země vyd. Česko Jazyk dok. čeština Druh dok. PUBLIKAČNÍ ČINNOST Titul Mgr. Studijní program Navazující Studijní program Biochemie Studijní obor Biochemie kniha
Kvalifikační práce Staženo Velikost datum zpřístupnění 110912-571836361.pdf 59 1.5 MB 27.04.2011 Posudek Typ posudku 110912-ved-561182725.doc Posudek vedoucího 110912-opon-136074724.docm Posudek oponenta Signatura Čár.kód Lokace Dislokace Info DP-KBC/158 (PřF-KBO) 3134509713 PřF-Holice PřF, Knihovna Holice - sklad pouze prezenčně
Předložená diplomová práce se zabývá problematikou mnohočetné lékové rezistence (MDR?multidrug resitance) u leukemických buněk. Nádorové buňky s MDR fenotypem mají sníženou citlivost nejen vůči použitému léčivu, ale jsou rovněž rezistentní i vůči léčivům s různou chemickou strukturou, které mají i jiný mechanismus účinku. Mnohočetná léková rezistence je často zapříčiněna zvýšenou expresí lékových transportérů, zejména P-glykoproteinu (P-gp, MDR1, ABCB1). P-gp pracuje jako substrátově nespecifická membránová pumpa, jejíž činnost je poháněná hydrolýzou ATP. P-gp transportuje léčivo ven z buněk, čímž snižuje jeho intracelulární koncentraci a navozuje tak rezistenci. Velkou naději na překonání MDR přinesla aplikace inhibitorů lékových transportérů. Bohužel v klinických studiích klasické inhibitory P-gp (inhibitory první i druhé generace) přinesly obrovské zklamání, i když studie in vitro slibovaly pozitivní výsledky. Jsme přesvědčeni, že jedním z důvodů tohoto neúspěchu je fakt, že přístupy používané v in vitro studiích se opírají o nepřímé metody, které neumožňují zjistit kvantitativní vztah mezi funkcí P-gp a rezistencí buňky. Proto jsme vyvinuli jednoduchý test pro přímé stanovení intracelulární hladiny léku, jako je daunorubicin nebo imatinib, v senzitivních a rezistentních leukemických buňkách. Tato metoda nám umožňuje určit kvantitativní vztah mezi intracelulární hladinou léčiva a rezistencí buňky při použití P-gp inhibitoru. Zjistili jsme, že zejména první generace inhibitorů P-gp (cyklosporin A) je pro buňku cytotoxická dříve, než dojde ke změně intracelulární hladiny léčiva u rezistentních buněk. Naopak třetí generace inhibitorů P-gp (zosuquidar) obnoví intracelulární hladinu léku, aniž by byl pozorován výrazný cytotoxický efekt. Naše výsledky ukázaly, že kvantitativní přístup umožňuje posoudit účinnost P-gp inhibitorů in vitro.The diploma thesis deals with the multidrug resistance (MDR) phenotype in leukemia cells. Cancer cells with the MDR phenotype are characterised by the decreased sensitivity not only to the drug used for chemotherapy but they also exhibit a cross-resistance to structurally unrelated drugs that did not share a common target. The MDR phenotype is often associated with overexpression of ABCB1 gene product, P-glycoprotein (P-gp, MDR1, ABCB1), an ATP-dependent membrane transporter. It was demonstrated that P-gp mediated efflux decreases the drug concentration in cancer cells and results in a failure to chemotherapy. Therefore, the application of P-gp inhibitors seemed to be a very attractive idea to combat P-gp mediated drug resistance. Unfortunately, classical P-gp inhibitors of the first and second generation completely failed in clinical trials, although, experiments in vitro suggested promising results. We believe that main reason for this frustration might be the fact that approaches routinely used in in vitro assays relied on indirect methods which principally do not enable to make a quantitative relationship between the P-gp function and cell resistance. Therefore, we have developed straightforward assays for direct determination of intracellular drug levels such as daunorubicin or imatinib in sensitive and resistant leukemia cells. This approach allowed us to determine the quantitative relationship between intracellular drug level and cell resistance upon application of a particular P-gp inhibitor. We observed that especially the first generation of P-gp inhibitors, such as cyclosporine A become cytotoxic prior they reversed the intracellular drug level in resistant cells. In contrast, zosuquidar, a P-gp inhibitor of the third generation, fully restored intracellular drug level while exerting only marginal cytotoxic effect in the same experimental system. Our results revealed that the quantitative approach enable to evaluate efficiency of P-gp inhibitors in vitro.
Počet záznamů: 1