Počet záznamů: 1
Identification of Adenosine Receptor Modulators and Their Anticancer Properties
Údaje o názvu Identification of Adenosine Receptor Modulators and Their Anticancer Properties [rukopis] / Jana Kotulová Další variantní názvy Identification of Adenosine Receptor Modulators and Their Anticancer Properties Osobní jméno Kotulová, Jana, (autor diplomové práce nebo disertace) Překl.náz Identification of Adenosine Receptor Modulators and Their Anticancer Properties Vyd.údaje 2022 Fyz.popis 262 Poznámka Oponent Radim Vrzal Ved. práce Petr Džubák Oponent Michal Tichý Dal.odpovědnost Vrzal, Radim (oponent) Džubák, Petr (školitel) Tichý, Michal, (oponent) Dal.odpovědnost Univerzita Palackého. Doktorské studijní programy LF (udelovatel akademické hodnosti) Klíč.slova adenosin * adenosinový receptor * GPCR * vysokokapacitní testování * agonista * antagonista * nádorové onemocnění * protinádorový mechanismus účinku * kalciový flux * adenosine * adenosine receptor * GPCR * high-throughput screening * agonist * antagonist * cancer * anticancer mechanism of action * calcium flux Forma, žánr disertace dissertations MDT (043.3) Země vyd. Česko Jazyk dok. angličtina Druh dok. PUBLIKAČNÍ ČINNOST Titul Ph.D. Studijní program Doktorský Studijní program Pediatrie Studijní obor Pediatrie kniha
Kvalifikační práce Staženo Velikost datum zpřístupnění 00280796-167764143.pdf 1 42.5 MB 06.01.2022 Posudek Typ posudku 00280796-opon-347982303.pdf Posudek oponenta Průběh obhajoby datum zadání datum odevzdání datum obhajoby přidělená hodnocení typ hodnocení 00280796-prubeh-360097529.pdf 01.09.2016 06.01.2022 16.02.2022 S Hodnocení známkou Ostatní přílohy Velikost Popis 00280796-other-555485551.pdf 50.6 MB 00280796-other-326379346.pdf 59.7 KB
Ačkoliv byly dříve přehlížené, adenosinové receptory (AR) jsou dnes považovány za atraktivní protinádorové cíle. AR jsou jako receptory spřažené s G proteinem přístupné pro farmakologickou terapii z buněčného povrchu a regulují mnoho biologických procesů, včetně patologických změn v průběhu tumorigeneze. Navzdory potenciálu AR pro terapii, většina poznatků základního výzkumu není následně využita v klinické praxi. Úvodní část disertace se věnuje popisu komplexní úlohy AR v nádorovém onemocnění. Experimentální část je zaměřena na nalezení nových chemických struktur modulujících AR a nastavení metodologie pro následné biologické profilování sloužící k analýze mechanismů účinků nových látek, které by poskytovaly výhodu oproti současné protinádorové terapii. Pro tyto účely jsme vytvořili testovací platformu využívající buněčných funkčních testů k identifikaci nových agonistů a antagonistů všech čtyř AR. S využitím pilotního souboru chemických sloučenin jsme validovali robustnost testovací platformy a úspěšně identifikovali nové potenciální modulátory AR, zejména pro podtyp A3R. Celkově bylo procento potvrzených aktivních látek vyšší než 76 %. Následně jsme popsali mechanismus účinku prototypového agonisty A3R, 2-Cl-IB-MECA, na pankreatické a hepatocelulární nádorové linii. Ukázali jsme zejména výrazné účinky na signální dráhu Wnt/-kateninu, proteiny mnohočetné lékové rezistence a zesílení cytotoxických účinků relevantních chemoterapeutik. V souhrnu, námi navržená testovací platforma je dostatečně robustní a vhodná pro vysokokapacitní testování modulátorů AR, což je žádoucí prvek pro následující studie vztahů mezi strukturou a aktivitou látek a optimalizace vybraných aktivních látek s medicinálním potenciálem. Kromě toho je naše testovací platforma aplikovatelná pro testování ostatních receptorů spřažených s G proteinem založeném na buněčných funkčních testech.Though overlooked in the past, adenosine receptors (ARs) nowadays represent attractive anticancer targets. As G protein-coupled receptors, ARs are pharmacologically accessible from the cellular surface and regulate many biological processes, including pathological changes during tumorigenesis. Despite AR druggability, most pre-clinical observations are not utilized and translated into the clinic. The introductory part of this dissertation describes the complex role of ARs in cancer. The experimental part is focused on finding new chemical structures modulating ARs and setting a bioprofiling methodology to analyse the mechanism of action of compounds which would offer advantages over the current anticancer treatment. For this purpose, we established a cell-based functional screening platform to identify novel agonists and antagonists of all four ARs. Using a pilot set of compounds, we validated the platform's robustness and successfully identified novel potential modulators of ARs, particularly for AR subtype A3R. The overall confirmation rate of actives was above 76 %. Subsequently, we described the mechanism of action of prototype A3R agonist 2-Cl-IB-MECA on pancreatic and hepatocellular cancer cell lines. We highlighted its effect particularly on the Wnt/-catenin signalling pathway, multi-drug resistance proteins and the enhancement of cytotoxicity of the relevant chemotherapeutic agents. Collectively, the proposed screening pipeline is sufficiently robust and suitable for high-throughput screening of AR modulators, a convenient prerequisite for structure-activity relationship analysis and lead optimization projects. Moreover, our screening platform is also applicable for cell-based functional screening of other G protein-coupled receptors.
Počet záznamů: 1