Počet záznamů: 1  

Cílení ubiquitin-proteazomového systému při léčbě nádorových onemocnění: mechanismus účinku léku disulfiramu

  1. Údaje o názvuCílení ubiquitin-proteazomového systému při léčbě nádorových onemocnění: mechanismus účinku léku disulfiramu [rukopis] / Zdeněk Škrott
    Další variantní názvyTargeting the ubiquitin-proteasome system for cancer treatment: the mechanism of action of drug disulfiram
    Osobní jméno Škrott, Zdeněk (autor diplomové práce nebo disertace)
    Překl.názTargeting the ubiquitin-proteasome system for cancer treatment: the mechanism of action of drug disulfiram
    Vyd.údaje2019
    Fyz.popis122
    PoznámkaVed. práce Martin Mistrík
    Oponent Simon Bekker-jensen
    Oponent Petr Müller
    Dal.odpovědnost Mistrík, Martin (školitel)
    Bekker-jensen, Simon, (oponent)
    Müller, Petr, (oponent)
    Dal.odpovědnost Univerzita Palackého. Doktorské studijní programy LF (udelovatel akademické hodnosti)
    Klíč.slova ubiquitin-proteazomový systém * disulfiram * NPL4 * p97 * měď * ubiquitin-proteasome system * disulfiram * NPL4 * p97 * copper
    Forma, žánr disertace dissertations
    MDT (043.3)
    Země vyd.Česko
    Jazyk dok.angličtina
    Druh dok.PUBLIKAČNÍ ČINNOST
    TitulPh.D.
    Studijní programDoktorský
    Studijní programPediatrie
    Studijní oborPediatrie
    kniha

    kniha

    Kvalifikační práceStaženoVelikostdatum zpřístupnění
    00263221-296663152.pdf19560.5 MB24.06.2019
    PosudekTyp posudku
    00263221-opon-760429095.pdfPosudek oponenta
    Průběh obhajobydatum zadánídatum odevzdánídatum obhajobypřidělená hodnocenítyp hodnocení
    00263221-prubeh-606903132.pdf28.08.201424.06.201926.11.2019S2

    Tato disertační práce se týká znovuvyužití disulfiramu, starého léku používaného proti alkoholismu, pro léčbu rakoviny. Protinádorový účinek disulfiramu byl prokázán na několika preklinických modelech, ovšem nejasný mechanizmus účinku, neznámý aktivní metabolit a také neznámý molekulární cíl, to vše brání nasazení disulfiramu pro léčbu nádorových onemocnění. Tato práce popisuje nový metabolit disulfiramu nalezený u pacientů léčených tímto lékem, a to komplex dithiokarbamátu s mědí. Jedná se o biologicky aktivní látku toxickou pro rakovinové buňky a hromadící se v nádorech. Tato práce dále ukazuje, že tento metabolit inhibuje protein NPL4, což je kofaktor proteinu p97, který je se podílí na degradaci celé řady proteinů zapojených v mnoha regulačních a signalizačních drahách. Komplex dithiokarbamátu s mědí vyvolává v buňkách agregaci NPL4. Tyto proteinové agregáty následně přitahují vedle proteinu p97 také další stresové proteiny a indukují v buňce specifickou stresovou odpověď. Navíc dochází k toxické akumulaci nezdegradovaných a špatně poskládaných proteinů, ubiquitinovému stresu, a ve výsledku k buněčné smrti. Poznatky v této práci a také v přiložených publikačních výstupech by měly podnítit další klinické testy disulfiramu, usnadnit práci lékařům při hodnocení účinku léčby a také identifikaci vhodných pacientů, pro něž by disulfiram mohl být přínosem. V důsledku by mohly vést k zavedení tohoto starého, bezpečného a levného léku do protinádorové terapie.This thesis is focused on repurposing an old anti-alcohol drug disulfiram for cancer therapy. Disulfiram has been shown to be effective in various preclinical cancer models, but the unknown active metabolite, the unclear mechanism of action and unidentified molecular target, all obstruct repurposing disulfiram as an anti-cancer drug. This thesis describes a new disulfiram metabolite found in humans, dithiocarbamate-copper complex, as the active metabolite toxic to cancer cells and accumulating in tumours. Moreover, it shows, that in the cells, dithiocarbamate-copper complex interferes with the NPL4 protein, an adaptor of p97 segregase, which is essential for the degradation of proteins involved in several regulatory and stress response pathways. After the treatment by dithiocarbamate-copper complex, NPL4 forms aggregates, which subsequently attract p97 and other stress proteins leading to induction of heat shock and unfolded protein responses, impairment of protein degradation, ubiquitin stress, and cell death as a consequence. Collectively, observations gathered in this thesis should encourage further clinical tests, help clinicians to monitor the treatment and identify suitable patients benefiting from the disulfiram, all together promoting eventual repurposing of this old, safe and cheap drug to safe lives of patients with cancer worldwide.

Počet záznamů: 1  

  Tyto stránky využívají soubory cookies, které usnadňují jejich prohlížení. Další informace o tom jak používáme cookies.